Crash of the Titans là phần tiếp nối của dòng game Crash Bandicoot. Lần này, tiến sĩ Neo Cortex đã bắt tay với người anh xấu xa của Aku Aku là Uka Uka. Mục đích của họ là tạo ra những sinh vật biến dị để xây dựng nên một đội quân chống lại Crash, và sau đó thống trị thế giới. Không chỉ dừng lại ở đó, Neo Cortex còn bắt bạn gái của Crash là Trivia. Với sự giúp đỡ của Aku Aku và chiếc mặt nạ phép thuật, liệu Crash có thể ngăn chặn được ý đồ của Neo Cortex cũng như giải cứu được Trivia?